造血幹細胞移植

 造血幹細胞移植とは、白血病や再生不良性貧血などを治すため、造血幹細胞が含まれる血液を移植する治療法です。

 移植する血液がもともと患者自身のものなら「自家(じか)(または自己造血幹細胞移植」、他人からもらう血液なら「同種造血幹細胞移植」といいます。血液をもらう相手のことを「ドナー」、血液をもらう人つまり患者のことを「レシピエント」といいます。同種造血幹細胞移植でも、患者の一卵性双生児から血液をもらう場合は「同系造血幹細胞移植」と呼ばれます。造血幹細胞移植は、造血幹細胞を含む血液の種類により、「骨髄移植」、「末梢血幹細胞移植」、「さい(臍)帯血移植」に分かれます。他人の骨髄を移植すると「同種骨髄移植」になります。

 

造血幹細胞とは

 造血幹細胞とは、赤血球(体内に酸素を運ぶ細胞)・白血球(微生物からからだを守る細胞)・血小板(出血を止める細胞)のもとになる細胞のことです。

 造血幹細胞は、「骨髄」と呼ばれる骨の中心部分にあります。造血幹細胞は再生能力があり、普通は一生無くなることはありません。肺炎を起こしたり、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)と呼ばれる薬の注射や抗がん剤治療を受けたあとなど、骨髄中の造血幹細胞が血管の中へ漏れ出し、赤血球や白血球、血小板と一緒に全身に流れてくることがあります。これは「末梢血幹細胞」と呼ばれています。また、さい帯血(赤ちゃんと母親を結ぶ「へその緒」と胎盤(たいばん)の血液)の中にも造血幹細胞が含まれています。

 

HLAとは

 HLAは、自分の細胞と他人の細胞を見分ける「目印」です。HLAは、もともと「human leukocyte antigen = ヒト白血球(型)抗原」と呼ばれていました。しかし、その後の研究で、HLAは白血球だけでなく、赤血球を除く全ての細胞にあることがわかりました。そこで、human leukocyte antigenの略語ではなく、最近は「HLA」という固有名詞として扱われています。HLAには、A座(抗原)・B座・C座・DR座・DQ座・DP座などいくつかの種類があります。同種造血幹細胞移植を成功させるには、なるべく患者とHLAが一致したドナーから血液の提供を受ける必要があります。患者とドナーのHLAが一部違っても移植は可能ですが、生着不全(移植した血液細胞が患者さんのからだに受け入れられないこと)や重い移植片対宿主病(GVHD)など、望ましくない合併症が起こりやすくなります。

 

造血幹細胞移植の実際

1 造血幹細胞移植前 「移植前処置」

 患者は、造血幹細胞移植の7~10日くらい前から抗がん剤治療や放射線治療を受けます。これは「移植前処置」(または「移植前治療」)と呼ばれています。移植前処置は、がんをやっつける以外に、移植する造血幹細胞が住み着きやすくなるように、患者自身がもともと持っている正常な血液細胞を減らしたり無くしたり、弱めたりする目的があります。患者は、移植前処置を受けると、細菌やウイルス・かびといった微生物に対する抵抗力(免疫)も低下してしまいます。そこで、感染を防ぐために無菌室など移植専用の病室に入ったり、微生物をやっつける薬を使い始めるのが一般的です。

2 造血幹細胞移植 「造血幹細胞の輸血」

 造血幹細胞移植は、輸血と同じように静脈注射で行われます。腎移植や肝移植などと違い、造血幹細胞移植では、患者は移植が行われるのをリアルタイムにみることができます。

3 造血幹細胞移植後 「社会復帰への道のり」

 移植された新しい造血幹細胞は、2~4週ぐらいで患者の骨髄に住み着きます。これを生着といいます。生着後白血球の数は徐々に増え、移植病室から一般病室に移るのが普通です。ただし、微生物に対する抵抗力(免疫力)はしばらく戻りません。特にGVHDを合併し、免疫抑制療法を受けている間の免疫力は低いままです。サイトメガロウイルス感染症や帯状疱疹、細菌感染症、真菌(かびのこと)感染症など、様々な感染症が起こりやすくなります。その都度治療を受けるか、予防策がとられます。せっかく病気がよくなっても、再発する可能性は残されます。通常は移植後1~4ヵ月程度で退院しますが、その後も移植の副作用や合併症など、乗り越えていく山は少なくありません。担当医や看護師、薬剤師、ソシアルワーカー、心のケアの専門家などと相談しながら、徐々に社会復帰を目指します。社会復帰には、早くて移植後3~6ヵ月、場合によっては数年かかることもあります。回復の速さは患者さんの状態や年齢、病気の種類により様々です。あせらずあわてず、じっくりとリハビリにつとめることが大切です。

 

造血幹細胞移植の特徴

1 自家造血幹細胞移植

 自家末梢血幹細胞移植が中心です。自家さい帯血移植はほとんど行われません。まず、がんや血液細胞を壊し尽くすために、移植前処置と呼ばれる抗がん剤治療や放射線治療を受けます。移植前処置でがんが無くなることはいいことですが、血液細胞も無くなってしまうと困ります。それに備えるため、あらかじめ患者自身の造血幹細胞を含む血液を凍結保存しておきます。移植前処置が終わったら、凍結保存していた患者の血液を解凍して輸血します。これが「自家造血幹細胞移植」です。輸血した造血幹細胞が生着すると、白血球や赤血球、血小板を再び作り始めます。同種造血幹細胞移植と異なり、患者さん自身の血液を移植するため、移植後の免疫抑制療法は不要です。ただし、造血幹細胞を凍結保存する際、血液の中に患者さんのがん細胞が混ざってしまい、それがもとで再発する恐れがあります。

2 同種造血幹細胞移植

 同種造血幹細胞移植を安全に行うため、通常はなるべく患者とHLAが一致したドナーから血液の提供を受けます。患者と血液型が異なるドナーからの造血幹細胞移植は差し支えありませんが、赤血球の回復が遅れるなど、若干問題が起こる可能性はあります。患者に兄弟姉妹(= 同胞)が1人いると、患者とHLAが一致している確率は約25%です。2人いると約44%、3人いると約58%の確率で、患者さんとHLAが一致する同胞が少なくとも1人は見つかります。親子間でHLAが一致する確率は1%程度と考えられています。血がつながっている人(血縁者)の中にドナーが見つからない場合、血がつながっていない人(非血縁者)の中からドナーを探すことになります。血縁者をドナーとする造血幹細胞移植は「血縁者間同種造血幹細胞移植非血縁ドナーからの移植は「非血縁者間同種造血幹細胞移植と呼ばれています。国内に適切なドナーがみつからない場合、海外のバンクから探すこともあります。患者とドナーのHLAが完全に一致していなくても、ある程度適合していれば、同種造血幹細胞移植の実施は可能です。ただし、生着不全や重いGVHDが起こりやすくなります。また、同じHLA一致ドナーからの移植でも、一般に、非血縁者より同胞からの移植の方が移植の成功率は高くなります。HLA一致同胞間造血幹細胞移植でも、一卵性双生児をドナーとする同系造血幹細胞移植では、GVHDが起こらないかわりに再発の可能性が高くなります。

3 さい帯血移植

 さい帯血移植の利点は、(1)ドナーに危険性や負担がない、(2)さい帯血があらかじめ凍結保存されているため、比較的速やかに移植が実施できる、(3)GVHDが少ない、(4)HLA不一致でも移植が可能といった点にあります。

 一方、造血幹細胞が少ないため生着不全が起こりやすく、その場合、同じドナーから血液を再び採取できないことが最大の欠点です。すなわち、ドナーリンパ球輸注は事実上不可能になります。また、造血幹細胞移植後白血球・赤血球・血小板の回復が遅いため、重い感染症が起こりやすく、入院が長くなり、また輸血量も多くなる傾向があります。

  造血幹細胞移植法の比較

 

自家末梢血幹細胞移植

血縁者間同種末梢血幹細胞移植

血縁者間同種骨髄移植

非血縁者間同種骨髄移植

さい帯血移植

造血幹細胞量

普通

多い

普通

普通

少ない

生着

早い

早い

普通

普通

遅い

生着不全

少ない

少ない

少ない

少ない

多い

早期感染症

少ない

少ない

普通

普通

多い

がん細胞混入の危険性

あり

なし

なし

なし

なし

急性GVHD

なし

あり

あり

あり

少ない

慢性GVHD

なし

多い

あり

あり

少ない

再発率

高い

普通(または低い)

普通

普通

普通

 

造血幹細胞移植の副作用とその対策

 造血幹細胞移植の主な副作用は、前処置による内臓の障害、感染症、移植片対宿主病(GVHD)です。特に、移植直後は抗がん剤や放射線治療などの影響で口の中や食道・胃・腸の粘膜がいたみ、口の中のいたみや吐き気、下痢などのため、ほとんど食事がとれなくなることがあります。口の痛みをとるため、モルヒネなど強い痛み止めが必要になることもあります。また、肝臓が腫れて痛み、黄だんがあらわれる「肝中心静脈閉塞症」といった病気が起こることもあります。そのほか、腎臓の調子が悪くなり全身がむくむ、心臓や肺の調子が悪くなるなど、軽いものから命に危険が及ぶ重いものまで、移植直後は様々な副作用が起こります。発熱や重い感染症がみられることもあり、抗生剤を含め様々な治療薬が用いられます。治療薬の副作用がみられることもあります。

 内臓に障害がある、高齢、感染症を有しているなどの理由で、通常の強い前処置が実施できない場合、前処置を弱めた移植を行うことがあります。緩和的前処置同種造血幹細胞移植では、抗がん剤や放射線治療に伴う副作用が普通より軽く済むという利点があります。一方、移植後もがん細胞がある程度残ってしまい、再発しやすくなる可能性があります。ただし、同種造血幹細胞移植では、ドナーのリンパ球が患者のがん細胞を「異物」として認識し、免疫力でがん細胞を退治してしまう効果が期待できます。これは「移植した血液による抗腫瘍効果(GVM効果)」と呼ばれています。特に、「移植した血液による抗白血病効果」は「GVL効果」と呼ばれています。そのため、緩和的前処置を受けたからといって、再発しやすくなるとは一概に言えません。なお、GVM効果がみられやすいがんとみられにくいがんがあります。GVM効果が期待できるがんの代表は慢性骨髄性白血病です。また、自家・同系造血幹細胞移植後にGVM効果は期待できませんので、緩和的前処置後の自家・同系移植は通常行われません。

 造血幹細胞移植により精巣や卵巣が障害を受け、不妊になる恐れがあります。それに備えて、移植前に精子や卵子を凍結保存することができます。

  従来の造血幹細胞移植と緩和的前処置造血幹細胞移植の比較

 

従来の同種造血幹細胞移植

緩和的前処置同種造血幹細胞移植

高齢患者や状態不良患者

難しい

可能

再発の危険性

普通

高い(病気によっては従来と同等)

GVHD

 GVHDとはドナーのリンパ球が患者のおからだを攻撃する拒絶反応です。自家造血幹細胞移植や同系造血幹細胞移植では通常拒絶反応は起こりませんので、GVHDも起こりません。GVHDには、同種造血幹細胞移植が行われてから100日以内に起こりやすい急性GVHDと、100日を過ぎてから起こりやすい慢性GVHDがあります。ただし、移植から100日以降に急性GVHDがみられたり、慢性GVHDが100日以内に起こることもあります。また、急性GVHDと慢性GVHDの症状が同時に起こることもあり、その場合は慢性GVHDに分類されます。

 急性GVHDでは、発熱や、皮膚が赤くなる、黄だんが出る、下痢になるなどの症状を認めます。症状の起こり方や強さは、患者によって異なります。このような臨床症状や、場合によっては、患者のからだの一部を採取して調べるなどして診断されます。急性GVHDが起こる確率は、骨髄移植と末梢血幹細胞移植で大差ないようです。

 慢性GVHDでは、皮膚が黒ずむ・かたくなる、口や眼がかわく、黄だんが出る、呼吸が苦しくなる、関節や筋肉がかたくなるといった症状を認めます。関節リウマチや強皮症といった、いわゆる「膠原病」に似た症状を起こしやすいのが、慢性GVHDの特徴です。急性GVHDと同様、症状の起こり方や強さには個人差があり、臨床症状や生検などにより診断されます。

 急性・慢性GVHDでは、臨床症状の強さや臨床検査値異常、進行の速さなどを目安に、治療が開始されます。症状が軽い場合は、特別な治療を追加しなくても、局所療法や、GVHD発症時に投与されていた免疫抑制薬の調整だけで改善することがあります。慢性GVHDは、骨髄移植より末梢血幹細胞移植の方が若干多いようです。

HLA型が一部異なった非血縁骨髄ドナーからの移植と重症急性GVHD

 日本骨髄バンクを介してHLAが一部異なったドナーから移植を受ける場合、患者さんとドナーのHLAの組み合わせにより、重い急性GVHDが起こりやすくなるものとそうでないものがあります。重い急性GVHDが起こりやすくなるHLAの組み合わせのことを「重症急性GVHDハイリスクなHLAの組み合わせ」といいます。

 

造血幹細胞の採取

1 骨髄の採取

 移植用の骨髄は、全身麻酔をかけた上で、腸骨と呼ばれる腰の骨に針を繰り返し刺し注射器で吸い上げて採取します。骨髄採取量の目安は、患者の体重1kgあたり15mlです。ただし、ドナーの体格やヘモグロビン値により、これより少なくなることがあります。準備する自己血貯血量の目安は、予定の骨髄採取量から200~400mlを引いた量(通常は200の倍数)です。骨髄採取を開始した後、骨髄細胞数が十分にとれていないと判断された場合は、準備した自己血量プラス400 mlを超えない範囲で、採取する骨髄量を増やすことがあります。たとえば、50kgの患者に体重60kgの健康なドナーから骨髄を採取する場合、予定の採取量は750ml、準備する自己血量は400ml、採取量の上限は800 mlになります。同種骨髄移植で用いる骨髄は、通常患者の移植と同じ日に採取します。ドナーには、採取前健康診断、自己血貯血、麻酔科受診(病院によっては不要です)、採取のための入院(通常4~5日程度)、採取後の健診が必要となります。骨髄採取は、全身麻酔で行われますので、麻酔に伴う事故や副作用の危険性があります。よくみられる副作用として、骨髄採取後腰の痛みが1~2週続くことがあります。また、麻酔中に気管や尿道に管を挿入するため、採取後に喉や尿道が痛むことがあります。このような副作用は通常一時的なものです。骨髄採取に際しては、担当医から十分に説明を受け、納得した上でのぞむことが大切です。

2 末梢血幹細胞の採取

 G-CSFを投与したのち、流血中の造血幹細胞が増えてきたころを見計らって、血球分離装置を用いて採取します。自家末梢血幹細胞の採取では、G-CSFの前に抗がん剤治療を受けることもあります。血球分離装置は、成分献血で広く用いられています。血球分離装置では、遠心分離により造血幹細胞が含まれる分画だけを効率よく分離・採取します。これは「アフェレーシス」と呼ばれています。十分に造血幹細胞が採取できなかった場合は、緊急に骨髄採取が計画されることもあります。採取した造血幹細胞を含む血液はそのまま患者に輸血するか、あるいは凍結保存しておき、移植の直前に解凍し輸血します。ドナーには採取前健康診断、採取のための入院(通常1~7日程度)、採取後の健康診断が必要となります。末梢血幹細胞採取では、G-CSFの使用や造血幹細胞採取に伴い副作用が起こる恐れがあります。通常は一時的なものですが、非常に稀ながら、後遺障害や死亡例の報告もあります。また、骨髄採取に比べ、末梢血幹細胞採取は歴史が浅いため、採取後長期の安全性は確立していません。末梢血幹細胞採取に際しては、担当医から十分に説明を受け、納得した上でのぞむことが大切です。

3 さい帯血の採取

 さい帯血は、赤ちゃんやお母さんに負担がかからず、安全な方法で行われます。出産が終わったあと、胎盤とさい帯血に残っている血液を採取し、凍結保存します。赤ちゃんやお母さんに痛みや苦痛はなく、分娩後の経過にも影響しません。さい帯血の採取方法には、赤ちゃんが生まれた後、胎盤がお母さんの体内に残っている間に採取する「娩出前採取」と、胎盤娩出後、さい帯につながった胎盤をお母さんの体外へ取り出したあとに採取する「娩出後採取」があります。なお、さい帯血が採取できる施設はかぎられます。そのほか、企業が赤ちゃん自身のためにその赤ちゃんのさい帯血を保存する「さい帯血の私的保存」は、安全性や実効性など多くの問題があります。

4 子どもからの採取

 特に子どもの患者に血縁者間同種造血幹細胞移植を計画する場合、15歳以下の子どもがドナーになることがあります。その場合、親が説明を受け同意者となり、患者側の利益のみが優先されがちです。しかし、その場合でも、ドナーである子どもの人権に十分配慮する必要があります。1~15歳以下が小児ドナーとなります。ドナー候補者が10歳未満の場合、安全性を考慮し、長期の安全性が確立していない末梢血幹細胞採取は行いません。ドナー候補者が10歳以上の場合は、骨髄採取か末梢血幹細胞採取か選択できます。また、1歳未満や重度の心身障害のある兄弟姉妹は、原則としてドナーになりません。父または母が病気になり、15歳以下の子どもが親のドナーになる場合、親の同意だけでなく、原則として各施設の倫理委員会など第三者による客観的な判断が必要です。

ドナーリンパ球輸注

 ドナーリンパ球輸注とは、移植で造血幹細胞を提供したドナーのリンパ球を含む血液を輸血する治療法です。

 同種造血幹細胞移植後にがんが再発か進行する、がんがわずかに残っている、移植後にEBウイルスによるBリンパ球増殖性疾患を発症した、造血幹細胞がうまく生着しなかったなどの場合、ドナーリンパ球輸注が行われることがあります。

 

造血幹細胞移植の適応

  自家造血幹細胞移植が有効な病気

悪性疾患

非悪性疾患

非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
急性骨髄性白血病
神経芽細胞腫
横紋筋肉腫
脳腫瘍(髄芽腫、上衣細胞腫、PNETなど)
肝芽腫
ウイルスムス腫
ユーイング肉腫
骨肉腫
胚細胞腫瘍
乳がん
卵巣がん
肺がん

自己免疫疾患
  (膠原病)
アミロイドーシス

   同種造血幹細胞移植が有効な病気

悪性疾患

非悪性疾患

急性骨髄性白血病
急性リンパ性白血病
非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫
骨髄異形成症候群
多発性骨髄腫
慢性骨髄性白血病
慢性リンパ性白血病
腎細胞癌
膵癌
大腸癌
乳がん

再生不良性貧血
発作性夜間血色素尿症
重症複合型免疫不全症
Fanconi貧血
Diamond-Blackfan貧血
鎌状赤血球症
Wiskott-Aldrich症候群
大理石骨病
先天性代謝性疾患
自己免疫疾患

 一般に、造血幹細胞移植を受ければ、通常の化学療法に比べて、その病気が治る可能性は高まります。しかし、重い合併症が起こり日常生活に支障が生じたり、命を落とす人が増える可能性があります。